Los estudios en la Fase 0, llamados en inglés first-in-man-trials recientemente propuestos por un grupo de investigadores de Europa (Pisa, Italia), son estudios parecidos a los de Fase I, destinados a evaluar compuestos nuevos en sujetos voluntarios sanos, en dosis muy bajas y sin propósito terapéutico definido. Tienen el objetivo de determinar la posible utilidad en humanos de estos nuevos agentes. ¹ Queda en duda con este tipo de estudios el cumplimiento de los aspectos éticos de la inves- tigación en humanos porque no cumplen con lo establecido en la Convención de Helsinki al no tener propósito específico terapéutico en una enfermedad, la carencia de normas internacionales que regulen este tipo de estudios y el monto pagado de honorarios a los voluntarios, el cual puede operar como un mecanismo de reclutamiento estimulado por el pago, sin ponderar el riesgo.

Considerando que ya han ocurrido accidentes graves en los estudios de Fase I, lo cual ha obligado a tomar medidas estrictas de precaución en estos casos; en los estudios denominados Fase 0 se deben aplicar las mismas medidas de precaución establecidas en los de Fase I.

Accidentes ocurridos en estudios de Fase I y recomendaciones para evitarlos. En el año 2006, cuando se realizaba en Inglaterra un estudio de Fase I, el cual se diseñó para evaluar el efecto del agonista de receptores de linfocitos CD28; MAb (anticuerpo monoclonal) TGN1412, ocurrió una tragedia lamentable con el resultado de dos voluntarios muertos. Este agonista provocó una hipersecreción de citoquinas ("tormenta de citoquinas") por los linfocitos en los seis voluntarios que recibieron, al mismo tiempo y en el mismo centro de investigación, el producto biológico antes citado. De las seis personas en el estudio, dos murieron y las cuatro restantes fueron salvadas luego de la debida atención hospitalaria.

La primera dosis causó la grave toxicidad, aun administrada como se recomienda para medicamentos no biológicos, en 1/32 de la dosis mínima eficaz probada en primates de experimentación, en los cuales no se detectó ninguna alteración.

En realidad hoy se conoce que estos primates no humanos son muy poco sensibles a este agonista y que el humano es ultrasensible a la misma sustancia; por eso ocurrió la toxicidad.Chr(10) De forma un poco arbitraria lo han llamado superagonista, ²cuando en realidad se trata de unagonista administrado en dosis excesiva. Este accidente ha provocado la reacción de alerta razonable en las autoridades sanitarias, empresas farmacéuticas y centros de investigación por contrato, con la consecuente modificación de las Normas Europeas de Evaluación de Productos Biológicos. No se permite evaluar un producto en Fase I de forma simultánea en varios sujetos, debe evaluarse en uno solo, esperar su recuperación, evaluar los resultados y luego administrarlo a otro; se declara tóxica o no tóxica la dosis, es decir se usa un modelo binario en vez del escalamiento de dosis realizado en el mismo sujeto. ³ A partir de allí se continúa con las dosis siguientes en monitoreo estricto del sujeto.Con la puesta en práctica de estas medidas ha continuado la evaluación de agentes biológicos que inciden en el sistema inmune, sin que se hayan producido efectos adversos graves, lo cual es importante y alentador para que la investigación científica no se detenga en la búsqueda de agentes biológicos beneficiosos para los pacientes.



Referencias




1. Pasqualetti G, Gori, Del Tacca M. Healthy volunteers and early phases of clinical experimentation. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66:672.

2. Stebbings R, Findlay L, Eastwood D, Bird C, North D, Mistry Y, Bilger P et al. "Cytokine storm" in the phase I trial of monoclonal antibody TGN1412: better understanding the causes to improve preclinical testing of immunotherapeutics. J Immunol. 2007;179: 3325-3331.

3. Pothoff RF, George SL. Flexible Phase I clinical trials: allowing for nonbinary toxicity response and removal of other common limitations. Stat Biopharm Res. 2009;1:213-228.




E.R.V.